抗体类药物2018年偏头痛领域喜获丰收,CGRP受体拮抗剂挑战市场

目前,偏头痛治疗药物市场主要是非特异性类药物非甾体抗炎镇痛药及复方制剂,特异性类药物曲坦类制剂。曲坦类药物问世之后,偏头痛小分子化药研发管线一度低迷,未出现较大的突破。近两年,对于偏头痛的治疗转向抗体类大分子药物和降钙素基因相关肽受体拮抗剂方面来。

作者:蔡德山

世界卫生组织发布的研究结果表明,偏头痛为人类第三大常见病,按失能所致生命年损失计算,偏头痛为第六位致残性疾病。目前,尚没有药物能够治愈偏头痛,最新上市的抗体类药物仅能预防偏头痛的发生。偏头痛给人类影响极大,是导致脑白质病变、认知功能下降、后循环无症状性脑梗死的主要诱因。

偏头痛药物需求特征

据统计,全球偏头痛的平均病率为18%,在儿童和青少年中偏头痛的患病率为7.7%。研究发现,在导致偏头痛的多种因素中,遗传因素排在首位。值得关注的是妇女在内分泌激素的影响下,女性偏头痛发生率为男性的2~3倍,而且患偏头痛的女性更容易脑卒中。

《中国偏头痛防治指南》指出,偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病,其病情特征为反复发作,搏动性的剧烈头痛且多发生于偏侧头部,可合并发生自主神经系统功能障碍症状。部分偏头痛患者在发病前可出现神经系统先兆症状。我国偏头痛的患病率为9.3%,明显低于西方国家偏头痛发生率,低发生率的原因尚不清楚。因此,中国偏头痛药物市场,以及偏头痛新药研发管线,也远没有西方国家活跃。

目前,偏头痛治疗药物市场主要是非特异性类药物非甾体抗炎镇痛药及复方制剂,特异性类药物曲坦类制剂。曲坦类药物问世之后,偏头痛小分子化药研发管线一度低迷,未出现较大的突破。近两年,对于偏头痛的治疗转向抗体类大分子药物和降钙素基因相关肽受体拮抗剂方面来。

偏头痛药物市场

据Allied Market Research公布的一份研究报告显示,2017年全球偏头痛治疗药物市场为17.13亿美元。特异性曲坦类药物仍是全球偏头痛治疗市场的主力品种。2017年全球领先的辉瑞公司的依来曲普坦销售额仅为2.36亿美元,同比上一年下降了26.93%,居第二位的是葛兰素史克的舒马普坦,其销售额2.18亿美元,同比上一年下降了25.34%。

1991~2002年12年间,美国FDA批准7个曲坦类药物上市。从2002年美国FDA批准最后一款偏头痛治疗药物依利曲坦至2017年底,尚没有突破性的抗偏头痛药物获批上市,也使许多药业研究系统瞄准这个领域。

抗体类药物进入偏头痛市场

2018年5月,美国FDA批准安进和诺华公司开发的首款偏头痛的抗体类大分子药物厄瑞奴单抗(Erenumab-aooe),是用于成人偏头痛的预防性治疗的皮下注射剂,商品名Aimovig。这是全球首个靶向CGRP受体抑制剂,同时也是美国市场近20年来首个预防偏头痛的新药。

2018年9月14日,美国FDA批准了以色列梯瓦公司的夫瑞奈组单抗(Fremanezumab-vfrm)注射液,商品名Ajovy。

夫瑞奈组单抗通过与CGRP相结合,可以阻断CGRP与其受体结合,从而起到预防偏头痛的作用。这是全球第2款获批上市的CGRP单抗,每月注射一次或每3个月注射一次预防偏头痛的发作。

随后于2018年9月27日,美国FDA批准礼来的CGRP抑制剂加卡珠单抗(Galcanezumab),商品名Emgality。这是第3个用于成人偏头痛的预防性治疗抗体。FDA已授予加卡珠单抗治疗发作性丛集性头疼的突破性药物资格。丛集性头痛和偏头痛对每个人的影响不同,礼来计划年底向FDA提交补充生物制品许可,用于成人发作性丛集性头疼的预防性治疗。

目前,3款靶向CGRP受体抑制剂抗药物使用不同,厄瑞奴单抗和加卡珠单抗均每月一次皮下注射,夫瑞奈组单抗则可每月一次或每3个月一次皮下注射,用药人性化的便利性所带来的差异化,将成为市场增长的动力。

据悉,全球倍受瞩目的靶向CGRP药物有7款。美国阿尔德(AlderBiopharmaceuticals)公司是一家专注于开发用于治疗偏头痛的新型治疗性抗体的生物制药公司。其抗体药物Eptinezumab(3月1次)Ⅲ期临床研究在某些患者中应答率高达100%,有望在2018年或2019年提交上市申请。国外预测,到2025年这四种药物销售额将达到68.9亿美元。

偏头痛药物取得了突破口

2018年11月16日礼来向美国FDA提交了拉司米地坦(Lasmiditan新药申请(NDA),用于成人患者伴或不伴先兆症状偏头痛的急性治疗。拉司米地坦是一种中枢神经系统渗透性、选择性、5-羟色胺1F(5-HT1F)激动剂口服制剂。拉司米地坦是地坦(ditan)类药物中第一个用于成人偏头痛急性治疗的药物,其结构上和机制上不同于已获批的偏头痛药物,而且不存在血管收缩活性;如果获批将代表偏头痛治疗的重大创新。

降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂是用于急性偏头痛的治疗的新一类药物。艾尔建(Allergan)研发管线中的Ubrogepant进展顺利,这是抗偏头痛的首个口服降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂。研究表明,CGRP受体拮抗作用是偏头痛急性治疗的一种新的作用机制,已成为偏头痛药物研发的热门靶点药物,与目前临床使用的血清素1B/1D激动剂曲坦类有显不同的作用机制。另外艾尔建的用于偏头痛的第二个药物Atogepant临床研究并获得了积极的性和耐受性数据。

此外,Biohaven Pharmaceutical公司的CGRP 受体拮抗剂新药 Rimegepant口服剂正在推进,两项Ⅲ期临床试验取得了积极的顶线结果确,在治疗偏头痛中,达到了共同主要终点,公司计划将在 2019 年递交上市申请。

国内偏头痛药物市场

中华医学会疼痛学分会于 2016 年发布的《中国偏头痛防治指南》,将氟桂利嗪,丙戊酸、托吡酯,以及非甾体镇痛类药物萘普生,阿司匹林等15 种药物列入偏头痛预防性治疗药物推荐目录中。

2017年《国家医保药品目录》抗偏头痛药物有5个品种,分别是利扎曲普坦、舒马普坦、佐米曲普坦、麦角胺咖啡因和双氢麦角胺。而那拉曲坦、阿莫曲坦、依来曲坦和夫罗曲坦国内尚未上市。

2017年,国内重点城市公立医院曲坦类药物市场为590万元,同比上一年增长率1.6%。其中湖北欧立的利扎曲普坦片“欧立停”占据了72.54%的份额。舒马普坦和佐米曲普坦占的比重较小。而非甾体抗炎镇痛类萘普生,阿司匹林等在偏头痛市场处于下滑的地位。

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